Hati merupakan organ terbesar dalam tubuh yang memiliki banyak fungsi vital dan beragam, baik untuk meregulasi lingkungan internal maupun respon terhadap perubahan dari luar tubuh. Hepar memiliki peran yang sangat penting, tidak hanya dalam proses sintesis, metabolisme dan penyimpanan tetapi juga dalam detoksifikasi senyawa-senyawa endogen dan eksogen. Hati memiliki peran sentral dalam mengubah dan membersihkan zat-zat kimia yang berbahaya dalam tubuh, sehingga seringkali sel-sel hati rentan terhadap toksisitas darizat-zat tersebut. Istilah hepatotoksisitas didefinisikan sebagai adanya kerusakan atau jejas pada sel-sel hati akibat zat-zat maupun agen-agen kimiawi. Beberapa obat-obatan maupun produk-produk metabolitnya dapat mengakibatkan kerusakan dari sel hati dalam berbagai macam tipe serta melalui beberapa jenis mekanisme.
Metabolisme Obat
Hati memetabolisme hampir setiap obat atau racun yang masuk ke dalam tubuh. Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga mampu menembus membran sel intestinal. Kemudian obat diubah menjadi hidrofilik melalui proses biokimiawi dalam hepatosit, sehingga lebih larut air dan diekskresi dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatic ini melibatkan jalur oksidatif terutama melalui system enzim sitokrom P-450. Metabolisme obat terjadi dalam 2 fase. Pada fase pertama, terjadi reaksi oksidasi atau hidroksilasi. Semua obat tidak mungkin menjalani langkah ini, dan beberapa dapat langsung menjalani fase kedua. (Mehta, Nilesh, 2010)
Sitokrom P-450 mengkatalisis reaksi pada fase pertama (terletak dalam retikulum endoplasma halus hati). Sebagian besar produk bersifat sementara dan sangat reaktif. Reaksi ini dapat mengakibatkan pembentukan metabolit yang jauh lebih beracun daripada substrat induk dan dapat mengakibatkan luka pada hati. Sebagai contoh, metabolit acetaminophen, N-asetil-p-benzoquinon-imina (NAPQI), bersifat toksik apalagi jika dikonsumsi dengan dosis tinggi. NAPQI bertanggung jawab atas luka pada hati dalam kasus keracunan. (Mehta, Nilesh, 2010)
Setidaknya 50 enzim telah diidentifikasi, dan berdasarkan struktur, mereka dikategorikan ke dalam 10 kelompok, dengan kelompok 1, 2, dan 3 menjadi yang paling penting dalam metabolisme obat. Sitokrom P-450 dapat memetabolisme banyak obat. Obat dapat mengalami biotransformasi kompetitif dan menghambat satu sama lain, sehingga terjadi interaksi obat. Beberapa obat dapat menginduksi dan menghambat Sitokrom P-450 enzim. Fase kedua dapat terjadi baik di dalam ataupun di luar hati. Terjadi reaksi konjugasi dengan bagian (yaitu, asetat, asam amino, sulfat, glutathione, asam glukuronat) sehingga akan meningkatkan kelarutan obat. Selanjutnya, obat dengan berat molekul tinggi akan dikeluarkan dalam empedu, sementara ginjal mengeluarkan obat dengan molekul yang lebih kecil. Obat yang menginduksi dan menghambat sitokrom P-450 enzim adalah sebagai berikut:
- Inducers
- Phenobarbital
- Phenytoin
- Carbamazepine
- Primidone
- Ethanol
- Glucocorticoids
- Rifampin
- Griseofulvin
- Quinine
- Omeprazole - Induces P-450 1A2
- Inhibitors
- Amiodarone
- Cimetidine
- Erythromycin
- Grape fruit
- Isoniazid
- Ketoconazole (Mehta, Nilesh, 2010)
Sitokrom P-450
Sitokrom P450 (bahasa Inggris: Cytochrome P450, CYP) merupakan keluarga besar enzim berjenis hemeprotein yang berfungsi sebagai katalis oksidator pada lintasan metabolisme steroid, asam lemak, xenobiotik, termasuk obat, racun dan karsinogen. Berbagai reaksi kimiawi organik dipercepat oleh CYP, seperti reaksi monooksigenasi, peroksidasi, reduksi, dealkilasi, epoksidasi dan dehalogenasi. Reaksi tersebut secara spesifik ditujukan guna mengkonversi senyawa substrat menjadi metabolit polar untuk diekskresi, atau diproses oleh enzim lain pada metabolisme fasa II menjadi senyawa konjugasinya.
Secara keseluruhan, ada lebih dari 70 keluarga CYP, dimana sekitar 17 ditemukan pada manusia. Keluarga diberi nomor, seperti CYP1, CYP2, CYP3, dst. Subfamili diidentifikasi memiliki 55 persen sekuens homologi, mereka diidentifikasi menggunakan huruf dan sering ada beberapa subfamili dalam satu keluarga. Jadi, dapat dilihat sebagai CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, dst. Akhirnya, individual “isoform” yang berasal dari gen tunggal, diberi angka, seperti CYP1A1, CYP1A2, dst.
Mekanisme Hepatotoksisitas
Mekanisme jejas hati imbas obat yang mempengaruhi protein-protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang meghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memicu kematian sel melalui apoptosis. Di samping itu banyak reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energy tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran. Kompleks obat-enzim ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitim ke sel T, merangsang respon imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan bebagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Cedera pada hepatosit dapat terjadi akibat toksisitas langsung, terjadi melalui konversi xenobiotik menjadi toksin aktif oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasanya oleh obat atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel menjadi immunogen). (Bayupurnama, Putut, 2006)
Reaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga (intrinsic) dan yang tidak dapat diduga (idiosinkratik). Reaksi Intrinsik terjadi pada semua orang yang mengalami akumulasi obat pada jumlah tertentu. Reaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pejamu (terutama pasien yang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan kecepatan pejamu memetabolisme penyebab). (Bayupurnama, Putut, 2006).
Mekanisme Kerusakan Sel-sel hepar akibat Induksi Obat-obatan
Gambar 1. Ilustrasi mekanisme dari kerusakan sel-sel hepar akibat obat-obatan, yang melibatkan metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sel-sel imun innate, dan produksi mediator-mediator.
Tipe Hepatotoksisitas Akibat Obat-obatanAda berbagai macam obat yang dapat menyebabkan injury pada hepar, baik secara klinis maupun patologis. Tie-tipe hepatotoksisitas tersebut diilustrasikan pada gambar 2 berikut ini.
Gambar 2. Tipe-tipe hepatotoksisitas akibat obat-obatan.
1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi:
Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai contoh, Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga menimbulkan hiperbilirubinemia.
2. Sitotoksik injury
Tipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim dan merupakan tipe hepatotoksisitas yang relatif lebih serius daripada tipe sebelumnya.
3. Cholestatic injury
Jenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice yang dapat terlihat mirip dengan obstruksi bilier. Tipe ini relatif kurang serius dibanding sitotoksik injury, dengan tingkat kematian yang lebih rendah.
4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury:
Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkdang dapat disertai dengan kolestasis, misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat.
5. Lemak hati
Lemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi juga bisa menjadi bentuk kerusakan hati kronis.
6. Sirosis:
Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut, dan kolestasis jaundice dapat mengakibatkan sirosis bilier primer.
7. Phospholipidosis:
Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan seperti Coralgil, (4, 4'-diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida), dan ditandai oleh hepatosit yang penuh dengan lipid.
8. Tumor hepar
Lesi neoplastik dapat muncul akibat penggunaan obat-obatan. Adenoma dari sel hati telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan kontrasepsi steroid.
9. Lesi vascular
Oklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat mengakibatkan kerusakan hati.
10. Hepatitis Kronis Aktif
Ini merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang mungkin memiliki banyak penyebab termasuk obat.
11. Nekrosis hepatik subakut
Sindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan jaundice
Obat-obat Penyebab Hepatotoksisitas
1. Analgesik
Asetaminofen (parasetamol) merupakan salah satu analgesik yang paling umumdigunakan. Obat ini secara efektif menurunkan demam dan mengurangi nyeriringan sampai sedang, dan dianggap, secara umum, sebagai obat yang sangataman. Kerusakan sel yang disebabkan oleh acetaminophen tidak hanyaberhubungan dengan overdosis atau penggunaan dosis tinggi, melainkan jugadapat diakibatkan oleh penggunaan kronis pada dosis rendah (<4g / hari),terutama ditambah faktor predisposisi lain, seperti konsumsi alkohol kronis. Injurysel hati setelah meminum acetaminophen bukan karena disebabkan oleh obat itusendiri, tetapi karena metabolit beracun dari acetaminophen yang dihasilkan olehkelompok enzim dalam hati,yaitu sitokrom P450. Metabolit ini biasanya tidakberbahaya melalui karena berinteraksi dengan antioksidan endogen, glutathione.Namun, bila terjadi overproduksi dari metabolit asetaminofen, cadanganglutathione dalam hati menjadi habis, dan metabolit mulai menumpuk danmenyebabkan kerusakan jaringan. Injury sel hepar dapat dibatasi denganpemberian N-acetylcysteine, yang mengembalikan cadangan glutathione liver.Baru-baru ini, Aspirin telah diketahui berpotensi hepatotoksik. Hampir semuakasus yang dilaporkan terjadi pada anak-anak dan dewasa muda dengankelainan pada jaringan ikat seperti Still's disease, rheumatoid arthritis dansystemic lupus erythematosus,, dan perempuan telah lebih sering terpengaruhdaripada laki-laki. Aspirin terlibat dalam sebagian besar kasus tersebut. Sekitar 50% dari pasien dengan juvenile rheumatoid arthritis terbuktimenderita/mengalami berbagai derajat injury sel liver yang ditandai olehpeningkatan dari plasma aminotransferases selama menjalani terapi aspirindosis tinggi konvensional (conventional high-dosage aspirin therapy). Obat laindalam kategori ini termasuk gabapentin yang menunjukkan hepatotoksisitassebagai salah satu efek samping.
2. Obat-obatan anti tuberkulosis
Hepatotoksisitas adalah salah satu efek samping obat paling penting yang terkaitdengan obat anti tuberkulosis yang mungkin membatasi penggunaan obat tersebut. Beberapa studi sebelumnya menunjukkan peningkatan sementara serum enzim hepatoseluler (misalnya alanine aminotransferase dan aspartat amino transferase) pada sekitar 10% dari pasien yang menerima kombinasi kemoterapi standar, termasuk isoniazid dan rifampisin, dari 1-2% penderita keluar/menghentikan terapi karena hepatotoksisitas berat yang akhirnya menyebabkan hepatitis fulminan. Meskipun terjadinya hepatotoksisitas yang diinduksi obat sulit diprediksi, telah diamati bahwa pasien tertentu memiliki risikolebih tinggi untuk mengalami hepatotoksisitas selama menjalani kemoterapi anti-tuberkulosis. Obat anti-tuberkulosis lain yang dapat menyebabkanhepatotoksisitas yaitu pirazinamid, rifabutin.
3. Anti-hyperlipidemic
Obat anti-hiperlipidemia dengan potensi tertinggi untuk menyebabkan injury sel hepar adalah sediaan lepas lambat dari niacin. Statin, yang merupakan HMGCoA reductase inhibitors, sangat jarang menimbulkan hepatotoksisitas yang signifikan secara klinis, meskipun sering didapatkan elevasi asimtomatik dari amino transferases. Dugaan bahwa ezetimibe mungkin memiliki risiko rendahhepatotoksisitas baru-baru ini telah dipertanyakan dan mungkin bukan merupakan "alternatif statin yang aman" pada pasien yang memiliki penyakit liver sebelumnya. Pola injury liver yang disebabkan oleh obat anti-hyperlipidemics biasanya hepato seluler atau bercampur dengan gambaran cholestatic.
3.1 HMG CoA reduktase inhibitor (Statin). Penelitian awal statin yang dilakukan pada hewan coba menunjukkan bahwa statin pada dosis yang sangat tinggi dapat menyebabkan hepatotoksisitas, tetapi pada dosis terapi statin tidak menyebabkan liver injury yang signifikan. Lovastatin dosis tinggi menyebabkan nekrosis hepatoseluler yang signifikan pada kelinci.Pola injury juga terlihat pada model marmot (guinea pig) yang dipapar simvastatin dosis tinggi. Namun, nekrosis hepatoseluler akibat statin ini sangatjarang terjadi pada manusia.
3.1.1 Atorvastatin:Atorvastatin-related hepatotoxicity dikaitkan dengan pola campuran liver injuryyang biasanya terjadi beberapa bulan setelah dimulai pengobatan.
3.1.2 Lovastatin:Telah dilaporkan terjadi liver injury campuran antara pola hepatoseluler dankolestasis pada penggunaan lovastatin.
3.1.3 Simvastatin: Simvastatin hepatotoksisitas dihipotesiskan terjadi karena drug-drug interactions
.3.1.4 Pravastatin:Pravastatin telah dilaporkan menyebabkan acute intrahepatic cholestasis. Dalamhal ini, toksisitas hati terjadi dalam waktu 2 bulan setelah dimulainya pengobatandan membaik dalam waktu 2 bulan setelah penghentian terapi.
3.2 Niacin:Penggunaan sediaan lepas-lambat niacin diluar pengawasan dokter seringmengakibatkan dose-related toxicity. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnyamuncul antara 1 minggu sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan danbiasanya reda dengan penghentian terapi.
3.3 ezetimibe:Penelitian terbaru menunjukan bahwa ezetimibe jarang menyebabkan hepatotoksisitas dalam severe cholestatic hepatitis dan acute autoimmunehepatitis. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnya muncul antara 1 minggu sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan dan biasanya reda denganpenghentian terapi.
4. Obat-obatan anti hipertensi
Metil dopa digunakan dalam pengobatan hipertensi. Telah dilaporkan terjadi kerusakan liver ringan atau berat pada pasien yang mendapat terapi methyldopa. Pada kasus yang ringan bias asimtomatik, peningkatan sementara dari transaminases, dan menurut berbagai laporan dapat terjadi pada 2% sampai10% pasien yang mendapat methyldopa. Kerusakan hati dalam bentuk acutehepatitis, chronic active hepatitis atau cholestasis lebih sering terjadi padawanita dan tidak ada yang temporal hubungan dekat sama antara waktu onset klinis cedera hati terbuka, yang pada 50% kasus terjadi setelah empat minggu. Dalam studi in vitro telah ditunjukkan bahwa obat ini dimetabolisme oleh mikrosom liver baik pada manusia atau pada tikus, oleh system cytochrome P-450, dengan konsekuensi terbentuk ikatan kovalen dengan makromolekul seluler. Ikatan kovalen ini dihambat oleh berbagai agent, termasuk gluthatione, ascorbic acid, dan superoxide dismutase.
5. Agen-agen anaesthesi
Halotan, anestesi yang paling banyak digunakan saat ini diterima sebagai penyebab kerusakan hati. Multiple eksposur merupakan faktor utama yang menjadi predisposisi pasien terhadap liver injury, terutama jika paparan kembali terjadi dalam waktu 3 bulan. Pasien obesitas dan perempuan tampak lebih rentan tetapi anak-anak dan dewasa muda kurang beresiko. Serangkaian penyelidikan yang dilakukan di Liver Unit mengidentifikasi sebuah antibodi diarahkan terhadap hepatocyte surface antigen diubah oleh metabolit halotan. Perubahan pada determinan antigenic (antigenic determinant) tersebut mungkin disebabkan oleh hasil dari metabolisme oksidatif halotan yang menghasilkan protein trifluroacetylated. (Gambar 5)
Gambar 3. Mekanisme yang mendasari predictable dan immune mediated hepatotoxicity dari halotan
Sangat mungkin bahwa semua individu yang terpapar obat tersebut menghasilkan perubahan pada hepatocyte membrane determinants tetapi hanya sebagian kecil yang mencapai/mengalami reaksi imunologis melawan perubahan tersebut. Fakta bahwa banyak pasien dengan severe halothane hepatitis memiliki circulating antibodies yang ditujukan terhadap organ lain memunculkan dugaan yang kuat bahwa ada factor yang mendasari, yaitu adanya defek genetic yang meregulasi system imun. Sebaliknya, pada beberapa pasien dengan hepatitis akibat halotan tidak memiliki bukti keterlibatan system immune, dan kerusakan hati pada kasus-kasus ini mungkin diakibatkan oleh overproduksi turunan hepatotoksik dari reductive halothane metabolism. Stimulasi khusus yang sama dengan proses ini dengan menggunakan hewan coba didapatkan dose related hepatotoxicity.
Kesimpulan
Sudah jelas bahwa obat dapat menyebabkan berbagai lesi pada hepar. Dalam beberapa kasus mungkin tidak dapat dibedakan dari penyebab lainnya, baik secara patologis atau secara biokimia. Drug-induced hepatic damage bervariasi mulai dari yang tidak dapat diprediksi (unpredictable) dan non-dose related sampai sampai dapat diprediksi setelah overdosis. Heptatotoksisitas obat mungkin melibatkan metabolism menjadi toksik/beracun, reaksi intermediet dan ikatan kovalent dengan komponen sel, mengganggu membrane transport atau biokimia selular seperti sintesa protein, atau mekanisme immunologis. Kejadian kerusakan sel-sel hepar mungkin dapat diubah dengan adanya perbedaan dalam respon imun dan genetik, pola diet dan faktor-faktor lainnya. Berbagai terapi klinis harus melibatkan drug induced hepatotoxicity sebagai parameter penting. Penelitian yang intensif terhadap obat yang sudah beredar di pasar dan obat yang masih dalam tahap clinical trial harus dilakukan untuk menjawab pertanyaan managemen penalaksanaan dari drug inducing hepatotxicity. Masa depan penelitian harus mempertimbangkan aspek multi-faktorial diinduksi obat luka hati. Penelitian masa depan diarahkan pada aspek multi-faktorial dari drug induced hepatic injury.
Daftar Pustaka
1. Davis M, Williams R. 1977. Hepatic Disorders. In: Davies DM, editor. Textbook of Adverse Drug Reactions, Oxford: Oxford University Press.
2. Zimmerman HJ. 1978. Hepatotoxicity. New York: Appleton Century Crofts..
3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV. 2002. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 137(12):947–954
4. Lee WM. 2003. Acute liver failure in the United States. Semin Liver Dis. 23:217–226
5. Bayupurnama, Putut. Hepatotoksisitas Imbas Obat. Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia Jilid I. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006.
Artikel 
can I get the information of the author whom did this reserch. TQ
BalasHapus