Sintesis Obat “Terbutalin”

Sintesis Obat “Terbutalin”
Terbutalin

2-feniletilamin

Suksesnya pengobatan asma akut, dengan injeksi subkutan adrenalin telah dimulai sejak 100 tahun yang lalu. Selama bertahun-tahun, turunan sintetik dari adrenalin (yakni terbutaline, ibuterol, bambuterol) telah diproduksi dan diuji sifat farmakologinya. Karena stabilitas metabolicnya yang relative tinggi, terbutaline dapat diberikan secara sistemik, dan lama kerja yang panjang dibandingkan analog adrenalin yang disubstitusi pada gugus amin.

Terbutalin merangsang reseptor β-adrenergik system saraf simpatik dan sedikit atau tidak berpengaruh pada reseptor α-adrenergik. Meskipun dosisnya rendah dan biovailabilitasnya stereoselektif, terbutalin secara luas digunakan sebagai bronkodilator untuk pengobatan asma bronchial, bronchitis kronis dan emfisema. Di sisi lain, terbutaline belum disetujui dan tidak boleh digunakan pada pasien dengan kehamilan premature tanpa izin. Meskipun terbutalin dapat menghasilkan berbagai efek samping (misalnya gugup, tremor, palpitasi, takikardi, sakit kepala, mual, berkeringat), semua reaksi tersebut hanya bersifat sementara dan biasanya tidak memerlukan pengobatan.

Senyawa turunan feniletilamin dapat dibuat dengan penambahan substituen pada (1) :
1. Cincin aromatik (fenil)------ (a)
2. Rantai karbon ------ (b)
3. Atom nitrogen (amin) ------ (c)

Sifat Fisikokimia Terbutalin
Terbutalin adalah bahan sintetik yang merupakan stimulant β2-adrenoceptor (β2AR) yang digunakan sebagai bronkodilator pada pengobatan asma bronchial. Nama kimia dari terbutalin adalah -α-[(tert-butylamino) methyl]-3,5-dihydroxy-benzyl alcohol (C₁₂H₁₉NO₃, berat molekul 225,29). Senyawa ini hadir dalam bentuk campuran [(+) and (-) terbutaline] dan struktur kimianya ditunjukkan pada gambar berikut:



Terbutalin diberikan dalam bentuk sulfat (TBS). terbutalin berwarna putih sampai abuabu-putih, serbuk Kristal; tidak berbau atau dengan bau lemah dari asam asetat; dan sedikit pahit. Senyawa ini tidak stabil dengan cahaya dan melebur pada suhu 247^oC; tiga nilai pKa : 8,8; 10,1; 11,2. Satu gram TBS larut dalam 1,5 ml air atau 250 ml alcohol. Senyawa ini larut dalam asam hidroklorida 0,1 N, sedikit larut dalam methanol, dan tidak larut dalam kloroform. Dibawah kondisi penyimpanan normal, TBS stabil pada kondisi padat. Tidak ada perubahan kemurnian kromatografi yang dideteksi setelah penyimpanan selama tiga tahun pada temperature ruangan. Di lain pihak, penghilangan warnadari larutan berair disebabkan oksidasi dari terbutalin dan ditingkatkan pada pH rendah (2).

Sifat Farmakologi
Noradrenalin dan adrenalin (lihat pada gambar) adalah dua senyawa endogen penting yang memediasi stimulasi β2AR.



β1-adrenoseptor distimulasi utamanya oleh pelepasan noradrenalin dari ujung saraf, β2AR dalam pembuluh darah, saluran udara, dan otot rangka distimulasi oleh adrenalin yang beredar. Adrenalin, prototype yang tidak selektif [menstimulasi α- dan β-adrenoseptor (βAR)] dari semua senyawa penstimulasi βAR, secara cepat dimetabolisme oleh katekol-O-metil transferase dan monoamine oksidase dan karenanya senyawa ini memiliki lama aksi yang pendek. Sintesis analog dari adrenalin (seperti terbutalin, bambuterol) telah terbukti sangat berguna pada pengobatan asma. Terbutalin menstimulasi reseptor β-adrenergikdari system saraf simpatis dan memiliki sedikit atau tidak memiliki efek pada reseptor α-adrenergik. Karena memiliki stabilitas metabolic yang relative tinggi, terbutalin dapat digunakan secara sistemik, dan lama aksinya lebih lama dibandingkan analog amin-tersubstitusi dari adrenalin. Efek utama dari terbutalin adalah relaksasi otot halus dari cabang bronchial dan vakulatur peripheral. Agonis β-adrenergik menstimulasi produksi dari enzim adenil siklase. Terbutalin memiliki efek stimulasi yang besar terhadap reseptor β-adrenergik dari bronchial, vascular, dan otot halus uterin (β2AR) daripada reseptor β dari hati (β1-reseptor). Pada dosis tinggi, terbutalin kemungkinan menyebabkan beberapa efek kardiostimulatori dan stimulasi system saraf pusat.

Secara klinik, terbutalin tersedia dalam bentuk sediaan oral, inhalasi, dan injeksi untuk pengobatan pada asma bronchial. Pada pengobatan asma bronchial, obat ini diberikan melalui mulut dengan dosis 5 mg, dua sampai tiga kali sehari. Dosis pada anak dihitung berdasarkan berat badan; dianjurkan dosis 75 µg per kg, tiga kali sehari. Dosis lazim pada anak di atas tujuh tahun adalah 2,5 mg, dua sampai tiga kali sehari. Selain itu, injeksi subkutan, intramuscular, atau intravena lambat (250 µg) diberikan empat kali sehari untuk pengobatan beberapa bentuk bronkospasme. Dosis injeksi yang dianjurkan untuk anak di atas dua tahun adalah 10 µg per kg, dengan dosis maksimum total 300 µg (2).

Efek Samping
Simpatomimetik kemungkinan memberikan efek samping yang luas, kebanyakan sebagai hasil dari stimulasi yang berlebihan pada system saraf simpatis. Efek ini dimediasi melalui berbagai
jenis reseptor adrenergik, dan efek samping dari obat tergantung pada aktivitas agonis pada tipe reseptor yang berbeda pada saat dosis diberikan.efek samping dari terbutalin yang diberikan secara oral atau subkutan adalah peningkatan laju jantung, perubahan tekanan darah, gugup, tremor, palpitasi. Sakit kepala, nausea, mual, kram otot juga telah dilaporkan. Semua reaksi ini hanya bersifat sementara dan tidak memerlukan pengobatan (2).

Sintesis Terbutalin
Sintesis dimulai dengan reaksi brominasi dari 3,5-dibenziloksiasetofenon membentuk 3,5-dibenziloksibromoasetofenon, yang kemudian direaksikan dengan N-benzil-N-tert-butilamin, menghasilkan aminoketon. Reduksi produk ini oleh hydrogen dengan katalis Paladium membentuk senyawa TERBUTALIN (1).

DAFTAR PUSTAKA
1. Roth, H.J. and A. Kleemann, Pharmaceutical Chemistry: Drug Synthesis, Volume 1.
2. Karabey, Yasemin and Selma Sahin, 2003, Bioavailability File: Terbutaline, Fabad Journal Pharmacy Sciences, Vol. 28., http://fabad.org/fabad.org/pdf/volum28/issue3/FABAD2003j.Pharm.Sci.,28,149-160,2003.pdf, diakses pada tanggal 10 Mei 2011.

Download file lengkapnya!

Download